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自體免疫性甲狀腺炎可能與環境因素導致基因變異有關,諸如碘攝取過度、硒缺乏、C型肝炎、部分藥物(Amiodarone、IFN-α)等[1],有研究指出每日補充200μg的硒可降低Anti-TPO的濃度。[2-3] 自體免疫性甲狀腺炎常同步發生其他自體免疫性疾病,如SLE及Sjorgen syndrome[4],這可能與製造大量非特異性抗體有關,如抗磷脂質抗體,會透過一連串複雜的交互作用影響胎盤滋養層細胞,導致生殖障礙。就中醫而言,很可能是損及衝脈繼而造成多重臟腑失調,影響臟腑間的交互作用,導致其他免疫疾病同時發生。

 

Table 2  - Environmental factors triggering thyroid autoimmunity.
Nutrients
  Iodine, selenium 

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愛群中醫 廖哲誼 副院長

 

懷孕女性有甲狀腺功能異常者約佔1%,無症狀的亞臨床性(subclinical)甲狀腺功能異常的比例則更高。[1]5-20%的懷孕婦女中可以發現甲狀腺自體免疫抗體的存在。

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愛群中醫 廖哲誼 副院長

 

自體免疫性甲狀腺炎常伴隨出現TSH輕微上升,TSH會增加NK cell對IL-2的反應性,促使NK cell增生並加強NK cell的毒殺能力[1],許多研究都指出TSH不僅僅只是觀察甲狀腺功能的指標,對免疫系統也有直接調控的作用,這就是為什麼對於自體免疫性甲狀腺炎的患者投予levothyroxine可幫助懷孕。

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愛群中醫診所   副院長   廖哲誼

 

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愛群中醫 廖哲誼 副院長

許多不孕或重複流產的女性心中都有個疑問,「我的問題到底在哪裡?」,許多婦科檢查都做了,常見的甲狀腺功能也沒有異常,問題到底出在哪個環節,現在研究發現甲狀腺功能正常先別高興得太早,如果檢出Anti-TPO(Anti-Thyroid Peroxidase Ab)或ATA(Anti-Thyroglobulin Ab)陽性,很可能是自體免疫性甲狀腺炎在作怪。

自體免疫性甲狀腺炎隨著病程長短有不同的表現,早期可能會造成甲狀腺功能亢進(Graves' Disease),後期可能轉變為甲狀腺功能低下(Hashimoto's thyroiditis),但也有許多患者表現為正常(euthyroid status),僅在抽血時發現TSH超過正常值的上限或下限,臨床上被定義為Subclinical thyroid dysfunction(含subclinical hypothyroidism及subclinical hyperthyroidism),一般來說,該階段病人在臨床上大多數不會有症狀,或僅有一些非特異性的症狀,因此很難以症狀的有無來判斷。由於自體免疫性甲狀腺炎的病程具有動態變化的特性,很多時候臨床所見除了不孕、重複性流產、早產外其他幾乎於常人無異。

甲狀腺素是人體不可或缺的重要荷爾蒙,主要負責人體的新陳代謝及生長、發育等功能,同時甲狀腺也與懷孕息息相關,甲狀腺機能亢進會使孕期出現許多併發症,如流產、早產,甚至合併子癇前症的可能;甲狀腺功能低下則容易導致排卵異常,因此不孕的機率較高,如果控制不佳可能增加流產或胎兒先天中樞神經系統異常的機會。

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如何應對早發性卵巢功能衰竭-01.jpg

沈孟勳主任 / 國際醫療中心

女性一生的卵子數目,其實早在母體內還是胎兒的時候就已固定。青春期時,因為賀爾蒙趨於成熟,開始啟動排卵周期。隨著年紀的增長,卵子的耗損率也跟著變快。這幾年發現,輕熟女們前來就診,還不到40歲,卵巢功能已經開始走下坡,這種「早發性卵巢功能衰竭(POI,premature ovarian insufficiency)症候群」,不但在生育的方面是個瓶頸,在身體的其他機能的維持也需要注意。

2015年,在全世界不孕症組織中堪稱指標性的歐洲生殖醫學會,替這種「早發性卵巢功能衰竭症候群」(以下簡稱POI)制定了一套指標及醫療照護上的建議。我們來稍微做個歸納:

定義:

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快速 PGS-01.jpg

吳劭穎 副院長 / 基因體醫學中心

以aCGH (array comparative genomic hybridization) 或NGS (next generation sequencing) 檢測平台的新一代PGS目前在臨床已被廣泛應用。新一代PGS不但有極高的準確度,而且檢測平台的穩定度也十分優異。目前已經多篇研究證實植入經由PGS所篩檢出來的染色體數目正常的胚胎和未經篩選過的胚胎相比有較高的著床率和懷孕率。不過隨著更精密的檢測方式,新一代PGS相對也需要更多時間來完整分析檢體,搭配 Day 5的囊胚切片幾乎不可能進行新鮮週期植入。所以有做PGS的試管週期幾乎都是在切片後把胚胎冷凍起來,等待PGS的結果出爐後再決定是否有正常的胚胎可以進行冷凍解凍植入。雖然現今胚胎冷凍解凍的技術已經十分成熟,還有研究指出植入冷凍胚胎的懷孕率已不亞於甚至超越新鮮週期植入的胚胎,許多待孕的準媽媽們仍希望可以能夠儘早知道胚胎染色體是否正常,同時在身體狀況允許下進行新鮮週期植入。

 

今年三月份國際期刊Molecular Cytogenetics提出了一種快速PGS 操作概念,讓實驗室可以在九小時內完成囊胚檢體的染色體數目分析。該技術主要是以現有的aCGH 分析平台為底,不過大幅縮短檢體DNA和對照組DNA在晶片上螢光雜交 (hybridization) 的時間 (16h -> 2h)。如此新鮮週期植入仍可於隔日(Day 6)進行。在21位有接受快速PGS的研究對象中,有8位於新鮮週期單一胚胎植入,其餘13位接受冷凍週期單一胚胎植入,兩組均有相當優異的懷孕率:

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在進行PGS篩檢時,該如何抉擇什麼時候進行切片呢?
愛群吳劭穎醫生表示,通常都會縝密評估Patients身體狀況後,選擇最適合切片的時期,以下是吳劭穎醫師針對每段時期切片的優缺點分析:

PGS 切片各時期優缺點之比較-01.jpg


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900.jpg

沈孟勳主任 / 國際醫療中心

在一般試管療程中,我們常用抽血及超音波來監測週期賀爾蒙以及卵泡的變化。當誘導排卵開始時,除了利用超音波來追蹤卵的大小外,最常抽血檢查項目就是雌激素(E2)、黃體素(P4)以及促黃體成長激素(LH)。雌激素(E2)會隨著卵泡的成長與數目產生正相關變化,促黃體成長激素(LH)伴隨成長,達到高峰時也相對應著排卵的發生。取卵週期,最怕的就是已經預定好的時間,卵卻提早釋出也就是跑卵,要怎麼避免這樣的情況發生,我們必須知道甚麼樣的時間點才是最佳取卵時間。首先,我們先從自然的排卵週期開始了解:

正常月經週期28天的女性,大約在月經第13-14天左右排卵。整個週期,身體賀爾蒙的變化,會先觀察到雌激素(E2)上升,越接近排卵期,促濾泡成長素(FSH)以及促黃體成長素(LH)亦開始增加,等到促黃體成長素達高峰時(LH peak)過了12-24小時便會排卵。此時血中的濃度,E2值大約會在200pg/ml以上,LH會在50IU/L 以上,若是抽血過程發現E2和LH數值開始往下降,那恐怕卵已經排出。

2014年美國生殖醫學會期刊上,有一篇探討利用抽血來決定取卵時間的分組比較。囊括的病人全都是利用自然週期取卵,也就是不施打任何排卵針,利用抽血檢查E2、LH、P4以及超音波來監測卵的生長狀況。當卵泡大小約在16-20mm,雌激素約200-250pg/ml時,依據LH抽血數值分為四個群組:

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如何利用技術提高懷孕率-01.jpg

愛群婦產科  沈孟勳主任 / 國際醫療中心

我們常說年齡是女性最大敵人。這點,在生育方面尤是如此,隨著年紀增長、卵子老化、懷孕率下降、流產率增加,這些是大家所熟知的「難孕」問題。最近有期刊報導了這項新技術,在此稍作翻譯給大家做參考。

 

英國諾丁罕大學醫院醫師們,嘗試以這些超過40歲的高齡婦女中,找尋其卵巢內「機能及狀態相對而言較為年輕」的細胞,來取代已經老化的卵子。他們利用手術以片狀方式取出卵巢組織,找尋出尚未成熟的卵細胞,將這些「年輕卵子」內的粒腺體取出,置入已經藉由試管療程取出的卵子內(而這些卵子多半品質不好),然後再進行人工授精,待其生長成為胚胎。

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Vit.D 圖-01.jpg

愛群 基因體醫學中心 吳劭穎 副院長

不孕症的治療除了一般常用的誘導排卵藥物之外,有許多患者也會詢問是否有其他可以助孕的保健食品。目前臨床上較常使用的有 DHEA、肌醇、精氨酸、CoQ-10等等…近年來維生素 D (Vitamin D; Vit.D) 在不孕症的輔助治療也逐漸受到重視。

Vit.D是一種脂溶性的維生素;它有數種不同的結構式存在,不過對人類比較重要的只有 D2 (ergotcarciferol;植物性來源) 和 D3 (cholecalciferol;皮膚透過日光照射形成)。人體中有95%的 vit.D 是靠日光照射轉換而成,只有少量是藉由飲食攝取 Vit.D 在形成後主要是和 vitamin-D binding protein (VDP) 結合後運送至肝臟經由羥化酶 (25-hydroxylase) 轉換成 25-hydroxycholecalciferol [25(OH)D],之後再經由腎臟轉變成人體中真正有活性組態的1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D3]。一般臨床上主要測量血液中 25(OH)D 的濃度來判斷是否有 vit.D 的缺乏。

Vit.D 主要是透過和細胞核內 vit.D 接受器 (vitamin D receptor (VDR)) 結合後產生其作用。 VDR 在人體免疫統 (T 和 B 免疫細胞、巨噬細胞、單核球)、 內分泌系統 (胰臟、腦下垂體、 甲狀腺、腎上腺) 和生殖系統 (卵巢、子宮、胎盤、子宮內膜) 內都有表現。所以由此可見 vit.D 在女性生殖方面有它存在的必要性。

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愛群婦產科 沈孟勳主任 / 國際醫療中心

響應台北市政府〝祝您好孕〞婚後孕前檢查,愛群診所即日起也提供這項服務給需要的夫妻們。求子之路,對有些朋友來說是順利,但對於其他朋友而言也許不這麼輕鬆,但大家最終的希望,就是能夠生下健康的寶寶。新婚夫妻們,會對於自己是否為〝難孕〞的一員感到惶恐,如今透過檢查,可以提早篩檢出可能存在的問題。而政府提供的此項福利,也嘉惠了眾多夫妻們,在懷孕求子的過程中所會面臨到的檢查項目。

 

婚後孕前健康補助項目如下:

 

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提早施打破卵針有助於提升懷孕率-01.jpg

愛群 基因體醫學中心 吳劭穎 副院長
一旦女性邁入高齡,卵子的品質和試管嬰兒的成功率幾乎也都會顯著的下降。 因為高齡婦女又是不孕症的主要族群之一,所以如何協助她們一圓求子之夢是現今不孕症研究的重要目標。
 

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我需要進行免疫檢查嗎-01.jpg

愛群中醫 廖哲誼副院長
談到免疫與不孕、重複性流產的關聯,世界級權威Alan E. Beer建議,盡可能及早篩檢出免疫疾病,否則很可能對媽媽與胎兒健康造成嚴重的影響,根據Beer醫師的經驗,若有下列問題的女性,要小心自己是否就是免疫性不孕或重複性流產的受害者。
 
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 愛群婦產科 沈孟勳主任 / 國際醫療中心
人工生殖技術的進步,不僅是在誘導排卵的藥物及療程方法上,實驗室的技術也是越趨快速。包含我們之前提到的,卵母細胞的自然發育,還有如何增加卵子品質數量的「體內養卵」方法。現在要介紹的是,如何運用體外培養的方式來讓卵子成熟。

早在1960年代,試管嬰兒之父—Robert. Edwards就發表人類卵子藉由體外培養成熟的論文。1991年韓國學者Cha KY也發表利用自然週期取得不成熟卵進行體外培養之後,人工授精順利懷孕之案例報告。對於IVM,我們可從幾個層面來初步了解:

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愛群婦產科 吳劭穎 副院長 / 基因體醫學中心
隨著分子生物科技的進步,現在大部分的生殖實驗室已都有充分的能力執行植入前的染色體數目篩檢(Pre-implantation screening; PGS),檢查胚胎的染色體數目是否正確。目前已有多篇研究指出在試管嬰兒療程中有合併接受 PGS 的族群不論是在懷孕率、胚胎著床率和流產率等各項表現都優於未接受者。所以 PGS 儼然已不再是一項實驗性的技術,而是試管嬰兒療程中的重要利器。不過,是每一位接受試管嬰兒的準媽媽們都需要接受這項技術嗎? 除了醫療人員的解說內容和研究數據成果,她們對 PGS是否真正的充分了解? 本文章參考了一篇刊登於2015 年10月份美國生殖醫學會Fertility & Sterility期刊文獻,提出幾項針對PGS諮詢的重點。
(參考文獻:Brezina PR, Kutteh WH, Bailey AP, Ke RW. Fertil Steril. 2015 Oct 19. pii: S0015-0282(15)02006-3. doi: 10.1016)
 
首先作者在文章一開始即提出了幾個重點: 
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愛群婦產科 沈孟勳主任 / 國際醫療中心
稍微瞭解了卵子成熟的過程及影響的催化因子後,大家最好奇的,應該是甚麼樣的藥物或是食品能夠幫助卵子成熟,並且增加懷孕率呢?

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愛群婦產科吳劭穎 副院長/基因體醫學中心

隨著分子生物科技的進步,近年來胚胎植入前的染色體數目篩檢 (Preimplantation genetic screening-PGS) 已成為試管嬰兒療程的重要一環。PGS可以在胚胎發育至第三天進行胚葉細胞切片,或是在更理想的狀況下培養至囊胚期再進行滋養層細胞切片。最近已有研究發現,有做PGS 的族群不論是在胚胎著床率或是臨床懷孕率都顯著優於對照組1。而在囊胚期的切片可以更加準確的預測胚胎染色體套物是否正確,主要原因為胚葉細胞切片發生鑲嵌現象 (mosaicism) 的比例較高,所以比較無法代表整個胚胎染色體的實際狀況。目前已有大型研究證實第三天的胚胎染色體有高達45%會出現鑲嵌現象2。

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愛群婦產科 沈孟勳主任 / 國際醫療中心
MPF(maturation promoting factor)不只在卵母細胞成熟分裂過程中佔了非常重要角色,對於胚胎進行分裂的變化影響也很大。為何取出來的卵子不成熟?為何胚胎受精了卻無法分裂?這其中的原因很多,MPF 是其中影響因子之一。

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 愛群婦產科 吳劭穎副院長 / 基因體醫學中心 
『有接受PGS的試管嬰兒在產檢時,仍需要做染色體的檢查嗎?』這是許多人對 PGS 這項檢查所提出的問題。要完整回答這個問題前,首先必須要了解 PGS檢驗的涵蓋範圍。正常人體細胞有23對染色體 (22對體染色體和一對性染色體), 而人體內全部的遺傳物質 (基因組: genome)是分佈在個別染色體上面。每一條染色體上面帶有不同的基因,而基因的基本構造則是 DNA,染色體數目過多或過少的話就會造成遺傳病症。根據研究,有超過一半的初期懷孕流產都是和染色體數目異常(aneuploidy)相關1。例如在第21對染色體多一條是唐氏症,第18對染色體多一條是愛德華氏症等,所以PGS主要是檢測胚胎細胞染色體數目是否正確 (23對),不過並非所有的遺傳疾病都是和單純和染色體數目異常相關。


有些病變是屬於單一基因疾病(如血友病、地中海貧血、肌肉萎縮症),DNA的定序錯誤(點突變、三核甘酸重覆序列擴增),或是染色體小片段的缺失,這些遺傳疾病因為所影響的層面比單看染色體數目更加精細,而且它們大部分並不會直接造成整條染色體數目的增減,故以目前PGS的技術並無法篩檢出來。另外其他遺傳病症像是染色體平衡轉位、倒置和環狀染色體…等,也因為染色體的實際數目並無增減,所以縱使構造位置不正確也無法由PGS篩檢出來。

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