翁紹評生殖醫學研究室

門診剛剛結束，今天比較晚，又過了午夜，雖然累但蠻感恩的。會這麼晚是跟一位42歲努力很久成功的病人稍微聊了一下，因為她剛剛拿到媽媽手冊，夫妻握著手安靜流淚的了一段時間，我在等她們平復。十年前，急性淋巴癌化療後，月經著實亂了一段時間，病情穩定已經是四、五年後的事，夫妻開始想懷孕，找了非常多名醫，試管嬰兒也做了好幾次，失敗後，她們茫然思考是否應該放棄，在一樣癌友介紹下，她來到愛群。"醫生，你信主喔？”我不好意思的說"是"，因為忙，有時兒子還會警告我要準時到教會，所以不敢說虔誠。高齢，之前取的卵差，諸多因素，讓我決定用微刺激療程，加上淋巴癌癒後，免疫系統穩定性還要評估，越複雜的問題，真的只能越按部就班一步一步來。二次取卵就找到正常的胚胎，對這樣年齡背景的人，真是滿滿的恩典，接下來，淋巴球NK免疫，子宮血流評估覺得可以後，終於決定植入。第一次驗孕，她不可置信怎麼可能這麼順，每星期的回診，她都膽戰心驚，然一路過關斬將，終於來到十一週再次檢驗胎兒染色體。今天，過關發媽媽手冊，總算要邁向另一段產檢過程，在愛群，高危險群，我們通常會幫忙守到34週，確定會平安生下才畢業。這不是愛群第一位淋巴癌癒後懷孕的案例。
夜深了，妳認識張雨生嗎？我電腦上正放著他的成名曲“我的未來不是夢”，一種滿溫柔堅定的信念，與妳分享。

自體免疫性甲狀腺炎可能與環境因素導致基因變異有關，諸如碘攝取過度、硒缺乏、C型肝炎、部分藥物(Amiodarone、IFN-α)等[1]，有研究指出每日補充200μg的硒可降低Anti-TPO的濃度。[2-3] 自體免疫性甲狀腺炎常同步發生其他自體免疫性疾病，如SLE及Sjorgen syndrome[4]，這可能與製造大量非特異性抗體有關，如抗磷脂質抗體，會透過一連串複雜的交互作用影響胎盤滋養層細胞，導致生殖障礙。就中醫而言，很可能是損及衝脈繼而造成多重臟腑失調，影響臟腑間的交互作用，導致其他免疫疾病同時發生。

愛群中醫 廖哲誼 副院長

懷孕女性有甲狀腺功能異常者約佔1%，無症狀的亞臨床性(subclinical)甲狀腺功能異常的比例則更高。[1]5-20%的懷孕婦女中可以發現甲狀腺自體免疫抗體的存在。

懷孕期間，由於母體的生理變化，加上懷孕早期胎兒必須完全依靠母體來的甲狀腺素，因此總體甲狀腺素需求量大增。自體免疫甲狀腺炎的患者，由於甲狀腺功能庫存(functional reserve)較少，在懷孕期間較容易由亞臨床性甲狀腺功能低下(subclinical hypothyroidism)轉變為甲狀腺功能低下(hypothyroidism)。正常懷孕時，母體的基礎代謝率會增加15-20%，甲狀腺體積也會略為增大。懷孕期間的甲狀腺變化主要是因為以下幾個原因：

► (1) 雌激素增加導致血中甲狀腺素結合球蛋白(thyroxin binding globulin, TBG)濃度上升，為維持游離型甲狀腺素(free T4)濃度平穩，血中甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺素(T3)濃度明顯上升，很容易誤認為甲狀腺亢進。

► (2) 懷孕初期，因為hCG有類似TSH的作用，增加甲狀腺素製造，也造成甲狀腺功能判讀的困難度增加。

愛群中醫 廖哲誼 副院長

自體免疫性甲狀腺炎常伴隨出現TSH輕微上升，TSH會增加NK cell對IL-2的反應性，促使NK cell增生並加強NK cell的毒殺能力[1]，許多研究都指出TSH不僅僅只是觀察甲狀腺功能的指標，對免疫系統也有直接調控的作用，這就是為什麼對於自體免疫性甲狀腺炎的患者投予levothyroxine可幫助懷孕。

在第一孕期TSH若大於2.5mIU/L有將近2倍的流產風險。[2]有研究指出在同樣懷孕10週的女性身上，若Anti-TPO為陽性時TSH的濃度較高，給予levothyroxine降低TSH可使流產機率降為1/4。[3]因此治療的目標是盡可能將TSH維持在小於2.5mIU/L。

從前認為甲狀腺功能主要由下視丘、腦下垂體、甲狀腺三者組成的HPT axis來調控，但近三十年的研究發現，其實免疫系統也跟甲狀腺功能息息相關，許多免疫細胞會在受到某些刺激的情況下分泌TSH，這些免疫細胞包含T cell、B cell及脾臟樹突細胞(Splenic dendritic cells)[4]，有趣的是，就如同甲狀腺素會對下視丘及腦下垂體產生負回饋，甲狀腺素同樣也會對這些免疫細胞產生負回饋進而減少TSH的分泌[5]，這或許也是levothyroxine能降低流產機率的原因之一。

Table 1 - Sources of Extra-pituitary TSH

愛群中醫診所   副院長   廖哲誼

甲狀腺抗體對T cell、B cell及NK cell都有影響，導致子宮內膜中的T cell產生變化，增加IFN-γ並減少IL-4、IL-10的分泌，IFN-γ會增強白血球的攻擊性，IL-4、IL-10則會使免疫系統容受胚胎。B cell的活性也會因甲狀腺抗體增強2-3倍並釋放許多無特異性的自體免疫抗體，這些無特異性的抗體可能影響最終形成胎盤的滋養層細胞，導致血栓或干擾荷爾蒙及補體[1]。此外，NK cell過度活化並大量移行到子宮內的狀況，這種變化會影響子宮內正常免疫及荷爾蒙的作用，同時還可能會影響卵子外層的透明帶(zona pellucida)、HCG受器或其他胎盤抗原。

同時，帶有甲狀腺抗體者缺乏維他命D(<10 ng/ml)的機率為一般人的2.5倍，也可能是造成不孕的原因之一。[2]有研究指出若濾泡液中的維他命D濃度每提升1 ng/mL，可使懷孕率增加6%。[3] 維他命D具有抗發炎的作用，同時也能調控許多免疫細胞，諸如巨噬細胞、樹突細胞、T淋巴球、B淋巴球等[4]，這些免疫細胞表面都具有維他命D的受器(Vitamin D3 receptor, VDR)。有研究指出一旦VDR基因發生變異，可能對導致諸多自體免疫性內分泌疾病。[5]因此，補充維他命D就現階段研究認為是可行的輔助治療。

最後，自體免疫性甲狀腺炎除了造成不孕外，帶有Anti-TPO的孕婦較容易早產，有研究指出風險是一般人的2-3倍。[6] 患有多囊性卵巢及子宮內膜異位症的女性常伴有甲狀腺抗體，特別是多囊性卵巢的患者，同時帶有甲狀腺抗體的機率為一般人的3倍。[7]因此臨床上若碰到患有多囊性卵巢或子宮內膜異位症的女性，若長時間無法受孕，需考慮潛在自體免疫性甲狀腺炎的可能。

參考資料：

愛群中醫 廖哲誼 副院長

許多不孕或重複流產的女性心中都有個疑問，「我的問題到底在哪裡？」，許多婦科檢查都做了，常見的甲狀腺功能也沒有異常，問題到底出在哪個環節，現在研究發現甲狀腺功能正常先別高興得太早，如果檢出Anti-TPO(Anti-Thyroid Peroxidase Ab)或ATA(Anti-Thyroglobulin Ab)陽性，很可能是自體免疫性甲狀腺炎在作怪。

自體免疫性甲狀腺炎隨著病程長短有不同的表現，早期可能會造成甲狀腺功能亢進(Graves' Disease)，後期可能轉變為甲狀腺功能低下(Hashimoto's thyroiditis)，但也有許多患者表現為正常(euthyroid status)，僅在抽血時發現TSH超過正常值的上限或下限，臨床上被定義為Subclinical thyroid dysfunction(含subclinical hypothyroidism及subclinical hyperthyroidism)，一般來說，該階段病人在臨床上大多數不會有症狀，或僅有一些非特異性的症狀，因此很難以症狀的有無來判斷。由於自體免疫性甲狀腺炎的病程具有動態變化的特性，很多時候臨床所見除了不孕、重複性流產、早產外其他幾乎於常人無異。

甲狀腺素是人體不可或缺的重要荷爾蒙，主要負責人體的新陳代謝及生長、發育等功能，同時甲狀腺也與懷孕息息相關，甲狀腺機能亢進會使孕期出現許多併發症，如流產、早產，甚至合併子癇前症的可能；甲狀腺功能低下則容易導致排卵異常，因此不孕的機率較高，如果控制不佳可能增加流產或胎兒先天中樞神經系統異常的機會。

甲狀腺功能決定人體代謝正常與否，這個影響非常類似於中醫對於“火”的觀察，《黃帝內經》稱「壯火之氣衰，少火之氣壯。壯火食氣，氣食少火；壯火散氣，少火生氣。」當甲狀腺功能亢進過度加速代謝時，初起雖然呈現怕熱、容易出汗、心跳加速、食慾亢進、愛說話、好動等強壯的表象，但久而久之反而使人體逐漸轉為虛弱的一面；反之或甲狀腺功能低下，則多表現為怕冷、反應遲鈍、嗜睡、心跳緩慢、消化不良、厭食、腹脹、性冷感等虛性症狀，故中醫看待甲狀腺問題多從“火”來立論。

沈孟勳主任 / 國際醫療中心

女性一生的卵子數目，其實早在母體內還是胎兒的時候就已固定。青春期時，因為賀爾蒙趨於成熟，開始啟動排卵周期。隨著年紀的增長，卵子的耗損率也跟著變快。這幾年發現，輕熟女們前來就診，還不到40歲，卵巢功能已經開始走下坡，這種「早發性卵巢功能衰竭(POI,premature ovarian insufficiency)症候群」，不但在生育的方面是個瓶頸，在身體的其他機能的維持也需要注意。

2015年，在全世界不孕症組織中堪稱指標性的歐洲生殖醫學會，替這種「早發性卵巢功能衰竭症候群」(以下簡稱POI)制定了一套指標及醫療照護上的建議。我們來稍微做個歸納：

定義：

年齡在40歲以前就出現了卵巢功能退化的臨床跡象，月經不來或是次數變少，抽血發現雌激素(E2)降低及促性腺生長激素(FSH/LH)上升，有的甚至發現卵巢功能指數(AMH)低於1 ng/ml。

吳劭穎 副院長 / 基因體醫學中心

以aCGH (array comparative genomic hybridization) 或NGS (next generation sequencing) 檢測平台的新一代PGS目前在臨床已被廣泛應用。新一代PGS不但有極高的準確度，而且檢測平台的穩定度也十分優異。目前已經多篇研究證實植入經由PGS所篩檢出來的染色體數目正常的胚胎和未經篩選過的胚胎相比有較高的著床率和懷孕率。不過隨著更精密的檢測方式，新一代PGS相對也需要更多時間來完整分析檢體，搭配 Day 5的囊胚切片幾乎不可能進行新鮮週期植入。所以有做PGS的試管週期幾乎都是在切片後把胚胎冷凍起來，等待PGS的結果出爐後再決定是否有正常的胚胎可以進行冷凍解凍植入。雖然現今胚胎冷凍解凍的技術已經十分成熟，還有研究指出植入冷凍胚胎的懷孕率已不亞於甚至超越新鮮週期植入的胚胎，許多待孕的準媽媽們仍希望可以能夠儘早知道胚胎染色體是否正常，同時在身體狀況允許下進行新鮮週期植入。

今年三月份國際期刊Molecular Cytogenetics提出了一種快速PGS 操作概念，讓實驗室可以在九小時內完成囊胚檢體的染色體數目分析。該技術主要是以現有的aCGH 分析平台為底，不過大幅縮短檢體DNA和對照組DNA在晶片上螢光雜交 (hybridization) 的時間 (16h -> 2h)。如此新鮮週期植入仍可於隔日(Day 6)進行。在21位有接受快速PGS的研究對象中，有8位於新鮮週期單一胚胎植入，其餘13位接受冷凍週期單一胚胎植入，兩組均有相當優異的懷孕率:

臨床懷孕率

持續懷孕率

愛群中醫 廖哲誼 副院長

過去中西醫常因彼此不了解而產生許多隔閡，西醫大多排斥病人看中醫，經過這些年的溝通、交流，現在逐漸能了解彼此的語言及思維，在不同時間點整合彼此擅長的治療，能幫助許多患者突破難以懷孕的困境。

西醫藉由排卵藥(Clomid、Tamoxifen、Letrozole)、排卵針(Gonal-f、Menopur、Puregon、Elonva)等藥物調控體內荷爾蒙，藉由荷爾蒙濃度變化刺激卵巢中的濾泡，增加濾泡發育的數目，這個原理類似工廠接獲訂單才會開始加工準備出貨，隨著訂單增加，產出的貨物也隨之增加，然而有些患者取卵的反應卻不盡理想，已使用排卵針取得的卵子數目仍相當稀少，或者取出的卵子品質不佳，有些是無法受精，有的則是受精後胚胎碎片過多等級太差，有部分卵巢功能不良的患者雖然配合使用生長激素(Saizen)或DHEA、肌醇、Q10、褪黑激素，但仍無法獲得滿意的結果。

中醫刺激卵巢的方式則著重於改善卵巢的循環與代謝，中醫一向採取「水到渠成」的觀點在看待人體內每個器官的運作，卵巢循環不好就好比一間交通不便的工廠，不容易與外界取得聯繫又難以獲得工廠運作所需的水、電、原物料，在沒有訂單又缺乏原料的情況下，卵巢自然是「巧婦難為無米之炊」，殷殷企盼的妳最終也只能望「巢」興嘆；另外有些女性則是卵巢代謝不良，現代研究發現某些不明原因不孕症患者的濾泡液及碎片多的胚胎內，會檢測出比較高濃度的自由基，卵巢代謝不良大多屬於中醫眼中的「痰」、「濕」、「瘀」、「熱」等病因在作怪，這些有害物質累積在卵巢中會嚴重影響卵子品質，就如同環境髒亂的黑心工廠，無法生產出高品質的貨物，唯有加強卵巢代謝，清除卵巢中的不速之客才能讓卵子品質提升。

中西醫在卵子發育上各自著重於不同的環節，西醫強調荷爾蒙的調控，中醫則看重卵巢的循環與代謝，兩者並不排斥，在中西並進的情況下甚至可以相輔相成，達到分進合擊的功效。

在進行PGS篩檢時，該如何抉擇什麼時候進行切片呢?
愛群吳劭穎醫生表示，通常都會縝密評估Patients身體狀況後，選擇最適合切片的時期，以下是吳劭穎醫師針對每段時期切片的優缺點分析：

沈孟勳主任 / 國際醫療中心

在一般試管療程中，我們常用抽血及超音波來監測週期賀爾蒙以及卵泡的變化。當誘導排卵開始時，除了利用超音波來追蹤卵的大小外，最常抽血檢查項目就是雌激素(E2)、黃體素(P4)以及促黃體成長激素(LH)。雌激素(E2)會隨著卵泡的成長與數目產生正相關變化，促黃體成長激素(LH)伴隨成長，達到高峰時也相對應著排卵的發生。取卵週期，最怕的就是已經預定好的時間，卵卻提早釋出也就是跑卵，要怎麼避免這樣的情況發生，我們必須知道甚麼樣的時間點才是最佳取卵時間。首先，我們先從自然的排卵週期開始了解：

正常月經週期28天的女性，大約在月經第13-14天左右排卵。整個週期，身體賀爾蒙的變化，會先觀察到雌激素(E2)上升，越接近排卵期，促濾泡成長素(FSH)以及促黃體成長素(LH)亦開始增加，等到促黃體成長素達高峰時(LH peak)過了12-24小時便會排卵。此時血中的濃度，E2值大約會在200pg/ml以上，LH會在50IU/L 以上，若是抽血過程發現E2和LH數值開始往下降，那恐怕卵已經排出。

2014年美國生殖醫學會期刊上，有一篇探討利用抽血來決定取卵時間的分組比較。囊括的病人全都是利用自然週期取卵，也就是不施打任何排卵針，利用抽血檢查E2、LH、P4以及超音波來監測卵的生長狀況。當卵泡大小約在16-20mm，雌激素約200-250pg/ml時，依據LH抽血數值分為四個群組：

A組是當LH正要開始上升時(LH<10 or LH10-30)當天晚上施打破卵針，30-36小時後取卵；B組是LH已經快達高峰(LH30-53)立刻打破卵針，17-31小時後取卵；C組是LH已達高峰(LH30-140)不施打破卵針，15-28小時後取卵；D組則是E2和LH已經開始往下降，當天取卵。最後發現，ABC三組在取到卵的比例、受精率、活產率上都差不多，D組則無可植入的胚胎，但D組的病例數也是最少。

親愛的翁醫師：  

我們的寶寶出世了！ 去年，我們都因為各種不同原因越洋到來。你精湛的醫術、豐富的醫學經驗及和藹的態度，除了增加我們對療程的信心，同時減軽我們期間的心理壓力。  

我們很感謝翁醫師你為我們帶來寶寶，使我們感受到成為母親的喜悅。  

最後，希望你生活愉快，同時使更多夫婦夢想成真，能親身感受新生命來臨的欣喜。  

從香港來的 佩珊/巧兒/家敏 謹上 Nov 2015